Synthesis of Axinellamines

Axinellamines A&B是有着复杂多环骨架的广谱抗菌吡咯-咪唑生物碱。1999年由澳大利亚格里菲斯大学的Ronald J. Quinn等人从澳大利亚海绵中提取并进行了结构解析^[1] 。该分子有诸多氮原子和卤原子(C:N:X ≈ 4:2:1),并有着有趣的五元环环系结构。2011年，Phil S. Baran对该分子完成首次全合成。在2016年，Chuo Chen基于对结构类似的天然产物Massadine及其衍生物的合成研究，提出了该天然产物的另一条合成路线。

参考文献：

[1]S. Urban, P. A. Leone, et. al. J. Org. Chem. 1999, 64, 731.

图片来源：

Ma, Z.;Wang, X.;Ma, Y.; Chen, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4763.

Baran Group （2011&2014）

2011年，Phil Baran小组完成了该分子的全合成工作。该路线可用于执行克级(gram scale)合成^[2]。该路线由较简单的有机小分子1和2出发，经过Pauson-Khand反应生成环戊烯酮3。随后经过脱保护基，氯代，并经过负离子化后和醛发生亲核加成形成中间体4。4经过一系列取代反应生成胍5。构筑中间物6螺环的步骤在多次条件筛选后选用以tBuOCl为氯化试剂，TfNH₂为催化剂的条件实现。经过脱保护，氰胺环化后，中间物7中另一个五元氮杂环被成功构筑。在DMDO的作用下，分子7实现单步羟基化与环化，转化为中间物8。在羟化，叠氮基还原，酯化后最终生成目标产物10。

通过不同的逆合成策略，Baran小组提出了另一条路线^[3]。该路线关键反应选择与Baran于11年的路线选择相似，在此仅做路线展示，不做过多描述。

#####关键反应：Pauson-Khand反应 烯烃亲电加成

#####参考文献：

[2]Su, S.; R. A. Rodriguez; P. S. Baran J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 13922–13925

[3]R. A. Rodriguez; D. B. Steed; Y. Kawamata, Su, S.; P. A. Smith; T. C. Steed; F. E. Romesberg; P. S. Baran J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 15403−15413

###Chen Group (2016)

在2016年，德克萨斯大学的Chen小组基于已经合成的前体11^[4]设计了另一条路线^[5]。该路线可形成单一构型的目标产物10b

前体11经过两步基本转换成为中间体12，随后经过Scheuer重排完成螺环骨架构筑，转换为中间体13。之后经过氯代，脱保护，还原等步骤生成中间体14。需要注意的是，还原的手性是由于邻基参与过程决定的，脱保护是选择脱除位阻较小的氨基上的Boc保护基。14经过酯化，氧化，以及与Baran组相似的氰胺环化后形成中间体15。15经过SmI₂单电子还原后，吡咯alpha位的溴脱落，三苯基膦脱落，形成中间体16。用AD-mix-α^[6]氧化环化后生成17，再经过后续的脱保护，溴化可形成单一构型的目标产物10b。作者也尝试过先环化后还原的策略，该过程生成了10a和10b的混合物。

#####关键反应：Scheuer重排

参考文献：

[4]X. Tan, C. Chen, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4345–4348

[5] Z. Ma, X. Wang, Y. Ma, C. Chen, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 4763 –4766

[6]https://en.wikipedia.org/wiki/AD-mix